Странствия по мусульманскому Востоку позволили молодому ученому основательно изучить литературу и религию, традиции и нравы, предания и суеверия местных народов. Из путешествия он вернулся опытным ориенталистом.
В 1821 году Сенковский приезжает в столицу Российской империи. В Петербург он привез научные труды и старинные арабские рукописи, доставить из Египта древнее астрономическое изваяние – знаменитый дендерский зодиак – ему помешала лишь начавшаяся греческая революция. Часть своих путевых очерков он публикует на русском языке: в 1821 году увидели свет «Отрывки из путешествия по Египту, Нубии и верхней Эфиопии», позже были изданы «Воспоминания о Нубии и Сирии».
Еще в Турции Сенковский получил предложение о сотрудничестве от русской дипломатической миссии и, оказавшись в Петербурге, начинает работать переводчиком в Коллегии иностранных дел. Квалификацию молодого ученого проверяет знаменитый ориенталист, академик X. Д. Френ, его официальное заключение – познания экзаменуемого в арабском языке превосходят познания экзаменующего.
В 1822 году Осип Сенковский был принят на должность ординарного профессора Петербургского университета сразу по двум кафедрам: арабской и турецкой словесности. Преподаванием он занимался до 1847 года и за это время опубликовал несколько исследований по истории, филологии и этнографии мусульманского Востока, а также издал целый ряд переводов из арабской классической литературы.
Сенковского называют фактическим основателем школы русской ориенталистики: его ученики – П. С. Савельев, М. Г. Волков, В. В. Григорьев, В. Г. Тизенгаузен и другие – сыграли важную роль в развитии русского востоковедения.